Remifentanilsäure-tert-butylester
| Strukturformel | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||
| Name | Remifentanilsäure-tert-butylester | ||||||||||||
| Andere Namen |
| ||||||||||||
| Summenformel | C23H34N2O5 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
| |||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 418,53 g·mol−1 | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
| |||||||||||||
| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Remifentanilsäure-tert-butylester ist ein Analogon des Remifentanil, bei dem der Methylester der Seitenkette durch einen tert-Butylester ersetzt ist. Durch diese Strukturänderung werden die pharmakologischen Eigenschaften von Remifentanil signifikant verändert.
Remifentanilsäure-tert-butylester ist ein ultrapotentes Opioid, das über 150.000 mal potenter als Morphin ist und 1991 erstmals in der Literatur beschrieben wurde.[2] Im Gegensatz zum ultrakurzwirksamen Remifentanil handelt es sich bei Remifentanilsäure-tert-butylester um ein Opioid mit deutlich längerer Wirkungsdauer. Die längere Wirkung ist auf den vergleichsweise großen tert-Butyl-Rest der Ester-Seitenkette zurückzuführen. Während Remifentanil sehr schnell durch Esterasen unter Bildung von inaktiver Remifentanilsäure metabolisiert wird, zeigt der Remifentanilsäure-tert-butylester eine sehr große metabolische Stabilität gegenüber enzymatischem Abbau. Zusätzlich zur Verlängerung der Wirkungsdauer steigt die analgetische Potenz außerordentlich stark auf das über 200-fache an.
Im direkten Vergleich ist Remifentanilsäure-tert-butylester 210 mal potenter als Remifentanil und 25 mal potenter als Carfentanil. Mit einem ED50-Wert von 21 ng/kg dürfte es sich höchstwahrscheinlich um das mit Abstand potenteste Opioid handeln.
Die folgende Tabelle zeigt die Abhängigkeit der analgetischen Potenz (ED50 - Werte) einiger Remifentanilsäure-tert-butylester Analoga von der Struktur des Ester-Restes der Seitenkette und die entsprechenden ED50-Werte von Carfentanil, Fentanyl, Sufentanil und Morphin als Referenz-Opioide.
Tabelle der ED50-Werte verschiedener Remifentanilsäureester (Ratte i.v., Rattenschwanzreflex)
| Substanz | Ester-Alkyl | ED50 (mg/kg) | Wirkungsdauer (min) |
|---|---|---|---|
| Remifentanil | CH3 | 0,0044 | 15 |
| Remifentanilsäureethylester | C2H5 | 0,0017 | 10 |
| Remifentanilsäurepropylester | n-C3H7 | 0,14 | 20 |
| Remifentanilsäureisopropylester | i-C3H7 | < 0,03 | 10 |
| Remifentanilsäurebutylester | n-C4H9 | 0,17 | 5 |
| Remifentanilsäure-sec-butylester | CH(CH3)CH2CH3 | 0,046 | 5 |
| Remifentanilsäureisobutylester | CH2CH(CH3)2 | 0,015 | 5 |
| Remifentanilsäure-tert-butylester | C(CH3)3 | 0,000021 | 85 |
| Remifentanilsäurepentylester | n-C5H11 | 0,17 | 15 |
| Remifentanilsäure-2-methylbut-1-ylester | CH2CH(CH3)CH2CH3 | 0,18 | 5 |
| Remifentanilsäureisoamylester | CH2CH2CH(CH3)2 | 0,16 | 15 |
| Remifentanilsäureneopentylester | CH2C(CH3)3 | 0,22 | 10 |
| Remifentanilsäurehexylester | n-C6H13 | 0,4 | 25 |
| Remifentanilsäureheptylester | n-C7H15 | 1,7 | 10 |
| Remifentanilsäureoctylester | n-C8H17 | > 3,0 | - |
| Carfentanil | - | 0,00052 | 45 |
| Fentanyl | - | 0,0046 | 60 |
| Sufentanil | - | 0,0013 | 80 |
| Morphin1 | - | 3,21 | - |
1 Gleiche Testmethode (Ratte i.v., Rattenschwanzreflex). Der Morphin ED50-Wert sollte jedoch nur als Orientierungswert dienen, da er einer anderen Studie entnommen wurde (Van Bever et al.: "N-4-Substituted 1-(2-arylethyl)-4-piperidinyl-N-phenylpropanamides, a novel series of extremely potent analgesics with unusually high safety margin." Arzneimittelforschung. 1976, 26, 1548–1551). Auch bei gleicher Testmethode können ED50-Werte aus verschiedenen Studien etwas variieren.
Neben der Struktur der Ester-Gruppe der Seitenkette in den Remifentanilsäureestern beeinflusst auch der Abstand der Ester-Gruppe vom basischen Piperidin-N-Atom die analgetische Potenz. Bei Remifentanilsäure-tert-butylester und auch bei Remifentanil ist die Ester-Gruppe über einen Ethylen-Spacer (-CH2CH2-) an das N-Atom gebunden. Als optimal erwies sich (zumindest bei Remifentanil analogen Methylestern) ein Propylen-Spacer (-CH2CH2CH2-), wodurch die analgetische Potenz von Remifentanil auf das 2,75-fache ansteigt. Die folgende Tabelle zeigt die Abhängigkeit der analgetischen Potenz von Remifentanil-Derivaten vom Abstand (Länge des Alkylen-Spacers) der Methylester-Gruppe vom basischen Piperidin-N-Atom.
Tabelle der ED50-Werte verschiedener Remifentanil-Derivate in Abhängigkeit von der Länge des Alkylen-Spacers (Ratte i.v., Rattenschwanzreflex)
| Länge Alkylen-Spacer | ED50 (mg/kg) | Wirkungsdauer (min) |
|---|---|---|
| -CH2- | 39,1 | 60 |
| -CH2CH2- (Remifentanil) | 0,0044 | 15 |
| -CH2CH2CH2- | 0,0016 | 20 |
| -CH2CH2CH2CH2- | 0,8 | 30 |
Ob bei Remifentanilsäure-tert-butylester ein Austausch des -CH2CH2- Spacers gegen einen -CH2CH2-CH2- Spacer die analgetische Potenz weiter ansteigen lässt, ist nicht bekannt. Der so resultierende 4-Methoxycarbonyl-4-(N-phenyl-N-propanoylamino)piperidin-1-butansäure-tert-butylester wurde bisher nicht in der Literatur beschrieben.
Einzelnachweise
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Paul L. Feldman, Michael K. James, Marcus F. Brackeen, Joanne M. Bilotta, Suzanne V. Schuster, Avis P. Lahey, Michael W. Lutz, M. Ross Johnson, H. Jeff Leighton: Design, synthesis, and pharmacological evaluation of ultrashort- to long-acting opioid analgesics. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 34, Nr. 7, 1991, S. 2202–2208, doi:10.1021/jm00111a041.